کاربرد پلاسمای سرد در درمان سرطان؛ افق‌های نوین در پزشکی مدرن

سلول‌درمانی، مانند درمان با سلول‌هایCAR-T، نیز امکان استفاده از سلول‌های ایمنی تقویت‌شده برای شناسایی و از بین بردن تومورها را فراهم کرده است. از سوی دیگر، یون‌درمانی با استفاده از پرتوهای ذرات باردار مانند پروتون‌ها و یون‌های کربن، به‌طور دقیق‌تری نسبت به پرتودرمانی سنتی، سلول‌های سرطانی را هدف قرار می‌دهد. علاوه‌بر این، نانو‌داروها و ایمونوتراپی نیز از دیگر روش‌های نوظهور محسوب می‌شوند که به افزایش دقت و کاهش اثرات جانبی در درمان سرطان کمک می‌کنند.
در این میان، پلاسمای سرد فشار اتمسفری به عنوان یکی دیگر از فناوری‌های پیشرفته، توجه بسیاری از محققان را به خود جلب کرده است. پلاسمای سرد با استفاده از گونه‌های فعال اکسیژن و نیتروژن، سلول‌های سرطانی را بدون آسیب زدن به بافت‌های سالم هدف قرار می‌دهد. این روش در مقایسه با سایر تکنیک‌های نوین، مزایای خاص خود را دارد که آن را به گزینه‌ای امیدوارکننده در درمان سرطان تبدیل کرده است. در این مقاله، به بررسی مکانیسم عملکرد پلاسمای سرد در مقابله با سلول‌های سرطانی، مزایای آن نسبت به روش‌های سنتی و چالش‌های پیش رو در مسیر تجاری‌سازی این فناوری خواهیم پرداخت.
پلاسما به عنوان چهارمین حالت ماده، مجموعه‌ای از ذرات باردار شامل یون‌ها، الکترون‌ها و گونه‌های خنثی است که در دماهای بالا یا پایین می‌تواند تشکیل شود.پلاسمای سرد نوعی پلاسما است که در دمای اتاق عمل می‌کند و با تولید گونه‌های فعال اکسیژن و نیتروژن، تأثیرات بیولوژیکی قابل‌توجهی بر سلول‌ها و بافت‌ها دارد. این فناوری در حوزه‌هایی مانند استریلیزاسیون تجهیزات پزشکی، مهندسی بافت، ترمیم زخم و اخیرا درمان سرطان مورداستفاده و توجه قرار گرفته است.
 
سازوکار عملکرد پلاسمای سرد در از بین بردن سلول‌های سرطانی
اکسیژن و نیتروژن از عناصر ضروری برای حیات هستند و دربسیاری از واکنش‌های زیستی بدن نقش کلیدی ایفا می‌کنند. گونه‌های فعال اکسیژن(ROS) وگونه‌های فعال نیتروژن(RNS)ترکیباتی هستند که ازاین عناصرمشتق‌شده و در فرآیندهای حیاتی بدن نقش مهمی دارند. این گونه‌های فعال به‌طور طبیعی در بدن تولید می‌شوند و وظایفی مانند تنظیم سیگنال‌های سلولی، دفاع ایمنی در برابر عوامل بیماری‌زا و تعدیل فرآیندهای متابولیکی را برعهده دارند. میتوکندری، که به‌عنوان نیروگاه سلولی شناخته می‌شود، یکی از مهم‌ترین منابع تولید گونه‌های فعال اکسیژن در بدن است. همچنین، سیستم ایمنی بدن هنگام مقابله با میکروب‌ها، از این ترکیبات برای از بین بردن سلول‌های مهاجم استفاده می‌کند. علاوه‌بر این، برخی از مواد غذایی مانند میوه‌ها و سبزیجات حاوی پیش‌سازهای این ترکیبات بوده و در متابولیسم سلولی تأثیرگذار هستند.
بااین‌حال، تعادل این ترکیبات در بدن از اهمیت بالایی برخوردار است. مقدار متناسب گونه‌های فعال برای عملکرد طبیعی سلول‌ها ضروری است اما افزایش بیش‌ازحد آنها باعث استرس اکسیداتیومی‌شود که می‌تواندبه آسیب DNA، پیری زودرس و ایجاد بیماری‌هایی مانند سرطان وبیماری‌های عصبی منجر شود. به همین دلیل، بدن مکانیزم‌هایی برای تنظیم این ترکیبات دارد؛ آنتی‌اکسیدان‌های درون‌زاد مانند گلوتاتیون وآنزیم‌هایی مانند سوپراکسید دیسموتاز و کاتالاز،به‌طور مداوم میزان گونه‌های فعال را کنترل می‌کنند. علاوه‌بر این، مصرف غذاهای سرشار از آنتی‌اکسیدان مانند ویتامینC، ویتامین E و پلی‌فنول‌ها به کاهش استرس اکسیداتیو کمک می‌کند.
در این میان، پلاسمای سرد ازطریق تولید گونه‌های فعال اکسیژن و نیتروژن،همین مسیرهای زیستی را در محیط کنترل‌شده تحریک می‌کند اما برخلاف افزایش بی‌رویه گونه‌های فعال در بدن که ممکن است آسیب‌زا باشد، در فناوری پلاسمای سرد این ترکیبات به‌صورت هدفمند و در دزهای تنظیم‌شده تولید می‌شوند. مطالعات نشان داده‌اند پلاسمای سرد می‌تواند با افزایش گونه‌های فعال در محیط تومور، مسیرهای زیستی خاصی را در سلول‌های سرطانی فعال کند که منجر ‌به آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی)، توقف چرخه سلولی و افزایش استرس اکسیداتیو در سلول‌های سرطانی می‌شود. نکته مهم این است که سلول‌های سالم، به‌دلیل داشتن مکانیسم‌های دفاعی قوی‌تر، در برابر این اثرات مقاوم‌تر هستند. این ویژگی‌ پلاسمای سرد را به یک روش درمانی ایمن و مؤثر برای مقابله با سرطان تبدیل کرده است. سازوکار کامل تأثیر پلاسما در حذف سلول‌های سرطانی هنوز به‌صورت قطعی مشخص نشده اما فرضیات زیر به‌عنوان برخی از مهم‌ترین سازوکارهای این عملکرد انتخابی مطرح می‌شوند:  

استرس اکسیداتیو و القای آپوپتوز 
گونه‌های فعال اکسیژن و نیتروژن تولید شده توسط پلاسما، با نفوذ به داخل سلول‌های سرطانی باعث تخریب غشای سلولی، اختلال در عملکرد میتوکندری و در نهایت فعال‌سازی مسیرهای آپوپتوز می‌شوند. این در حالی است که سلول‌های سالم به‌دلیل داشتن سیستم دفاع آنتی‌اکسیدانی قوی‌تر، کمتر تحت تأثیر این فرآیند قرار می‌گیرند.  

توقف چرخه سلولی  
پلاسمای سرد باعث توقف تقسیم سلولی در مراحل مختلف چرخه سلولی می‌شود. این فرآیند مانع از تکثیر غیرقابل ‌کنترل سلول‌های سرطانی شده و در نتیجه باعث کاهش رشد تومورها می‌شود. 

افزایش ایمنی‌پذیری سلول‌های سرطانی 
یکی از ویژگی‌های سلول‌های سرطانی، توانایی آنها در فرار ازسیستم ایمنی بدن است. تحقیقات نشان داده پلاسمای سرد می‌تواند سلول‌های سرطانی را ایمونوژنیک‌تر کند. یعنی پاسخ ایمنی بدن را نسبت به آنها افزایش دهد.  

اثر روی رگ‌زایی تومورها 
رشد و بقای تومورها وابسته به تشکیل رگ‌های خونی جدید یا آنژیوژنز است. پلاسمای سرد می‌تواند از طریق تخریب سلول‌های اندوتلیال و کاهش تولید فاکتورهای آنژیوژنیک، این فرآیند را مختل کند. 
پلاسمای سرد دارای پتانسیل بالایی در کاهش عوارض جانبی، افزایش اثربخشی و کاهش آسیب به سلول‌های سالم است.  

​​​​​​​کاربردهای بالینی و مطالعات پیش‌بالینی  
همان‌طور که اشاره شد تحقیقات پیش‌بالینی روی انواع مختلف سرطان‌ها نشان داده پلاسمای سرد می‌تواند به‌طور قابل‌توجهی رشد سلول‌های سرطانی را مهار کند. در مطالعات آزمایشگاهی، ملانوم، سرطان پستان، سرطان ریه، سرطان مغز (گلیوبلاستوما)، سرطان پانکراس و سرطان دهانه رحم از جمله سرطان‌هایی هستند که به درمان با پلاسمای سرد پاسخ مثبت داده‌اند. در این مطالعات، در معرض قرار گرفتن سلول‌های سرطانی با پلاسمای سرد‌ منجر ‌به ایجاد استرس اکسیداتیو، اختلال در سیگنال‌های رشد و در نهایت القای مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی (آپوپتوز) شده است. همچنین برخی پژوهش‌ها نشان داده‌اند ترکیب پلاسمای سرد با داروهای شیمی‌درمانی می‌تواند اثرگذاری این داروها را افزایش داده و به کاهش د‌ز مورد نیاز و کاهش عوارض جانبی آنها کمک کند. به‌عنوان‌ مثال‌ ترکیب پلاسمای سرد با داروی دوکسوروبیسین در سرطان پستان منجر ‌به کاهش رشد تومور و افزایش نرخ آپوپتوز می‌شود.  
تحقیقات در زمینه استفاده از پلاسمای سرد برای درمان سرطان هنوز در مراحل اولیه خود قرار دارد اما در سال‌های اخیر، مطالعات بالینی متعددی در کشورهای مختلف انجام شده و درمان سرطان‌های پوست، پستان و دهانه رحم با پلاسمای سرد نتایج امیدوارکننده‌ای نشان داده است. 
در حال حاضر تعداد آزمایش‌های بالینی انجام شده محدود است اما نتایج این پژوهش‌ها امیدبخش بوده و نشان داده است که این فناوری می‌تواند به‌عنوان یک روش مکمل یا جایگزین در درمان برخی از انواع سرطان مؤثر باشد. 
در ایالات متحده، سازمان غذا و داروی این کشور (FDA) در سال ۲۰۱۹ مجوز آزمایش‌های بالینی را برای استفاده از پلاسمای سرد در درمان سرطان صادر کرد. یکی از مهم‌ترین پروژه‌های بالینی در این زمینه مربوط به استفاده از دستگاه ‌«اسکالپل پلاسما»ست که برای از بین بردن تومورهای سرطانی مورد آزمایش قرار گرفته. آلمان یکی از پیشگامان تحقیقات در این زمینه بوده و دانشگاه‌های این کشور، به‌ویژه دانشگاه گریفسوالد نقش فعالی در توسعه فناوری پلاسمای سرد برای کاربردهای پزشکی ایفا کرده‌اند. مؤسسه پلاسماپزشکی لایبنیتس آلمان یکی از مراکز پیش ‌رو در زمینه تحقیق و توسعه فناوری پلاسمای سرد برای کاربردهای پزشکی از جمله درمان سرطان است. مطالعات بالینی در آلمان روی سرطان‌های پستان، سر و گردن، پوست و دهانه رحم متمرکز بوده و نتایج اولیه نشان داده‌اند که درمان با پلاسمای سرد می‌تواند باعث کاهش اندازه تومور و بهبود پاسخ ایمنی بدن به سرطان شود. انگلستان، چین و ژاپن نیز از کشورهای پیش ‌رو در این زمینه هستند. 
در ایران نیز از حدود سال ۱۳۹۵ پژوهش‌هایی در زمینه پلاسماپزشکی آغاز شده است. برخی از دانشگاه‌ها و مراکز تحقیقاتی کشور، از جمله دانشگاه‌های شهید بهشتی، امیرکبیر، مازندران، سازمان انرژی اتمی و... مطالعاتی را درخصوص اثرات پلاسمای سرد بر سلول‌های سرطانی انجام داده‌اند. این مطالعات عمدتا در فازهای آزمایشگاهی و حیوانی بوده و اخیرا پیشرفت‌های چشمگیری برای توسعه تجهیزات بومی مبتنی بر پلاسمای سرد انجام شده است. تا آنجا که اولین مطالعات بالینی در حوزه درمان سرطان پستان با همت شرکت توسعه فناوری پلاسما از دو سال پیش آغاز و اکنون در زمینه درمان انواع سرطان‌ها نظیر ملانوما، سرطان دهانه رحم و سرطان پستان در حال اجراست. 
پلاسمای سرد به‌عنوان یک روش نوین و امیدوارکننده در درمان سرطان توانسته در سال‌های اخیر توجه بسیاری از پژوهشگران را به خود جلب کند. مکانیسم‌های پیشرفته آن در تخریب سلول‌های سرطانی، کاهش عوارض جانبی و افزایش اثربخشی درمان، این فناوری را به یکی از حوزه‌های پرپتانسیل در پزشکی مدرن تبدیل کرده است. البته با توجه به زمانبر بودن تحقیقات بالینی برای تأیید یک روش درمانی باید اشاره کرد با وجود پیشرفت‌های قابل‌توجه در تحقیقات پیش‌بالینی و آغاز برخی از مطالعات بالینی، هنوز نیاز به انجام آزمایش‌های گسترده‌تر، استانداردسازی روش‌های درمانی و ارزیابی بلندمدت ایمنی و کارایی پلاسمای سرد در درمان سرطان وجود دارد. در صورتی‌ که این فناوری در آزمایش‌های بالینی گسترده‌تر موفق ظاهر شود، می‌توان انتظار داشت پلاسمای سرد در آینده نزدیک به‌عنوان یک روش درمانی جایگزین یا مکمل در کنار سایر روش‌های درمان سرطان مورد استفاده قرار گیرد. 

چالش‌ها و مسیرهای آینده 
با وجود ظرفیت بالای پلاسمای سرد در درمان سرطان هنوز برخی چالش‌های علمی و عملی در مسیر تجاری‌سازی این فناوری وجود دارد: 
بهینه‌سازی دز و زمان درمان 
تعیین‌دقیق میزان دز پلاسمای سردومدت‌زمان اعمال آن برای درمان‌انواع سرطان‌ها همچنان نیازمندتحقیقات گسترده است. 

 

مکانیسم‌های دقیق سلولی و مولکولی  
علی‌رغم مطالعات موجود هنوز بسیاری از مکانیسم‌های دقیق تأثیر پلاسمای سرد بر مسیرهای زیستی سلول‌های سرطانی ناشناخته هستند. 

 

طراحی دستگاه‌های پزشکی استاندارد  
یکی از موانع ورود این فناوری به درمان‌های بالینی، نیاز به توسعه دستگاه‌های پلاسمای سرد با قابلیت استفاده آسان، ایمن و مؤثر در محیط‌های درمانی است.  

 

ارزیابی ایمنی و عوارض احتمالی  
هرچند که تاکنون عوارض جانبی خاصی از پلاسمای سرد گزارش نشده اما بررسی‌های جامع‌تر برای اطمینان از ایمنی کامل این روش ضروری است.