کارخانه حیوانی برای تولید عضو انسانی

تولید فرآورده‌های دارویی در حیوانات علفخواری که در شیرشان فرآورده‌های پروتئینی تولید می‌کنند از نظر اقتصادی مقرون به صرفه و در مقایسه با روش‌هایی نظیر کشت بافت به‌مراتب ارزان‌تر است. اهمیت حیوانات تراریخته در انجام تحقیقات علمی و دستیابی به روش‌های جدید در درمان بیماری‌ها بر جامعه علمی پوشیده نیست.

بتازگی پژوهشکده رویان از اجرای طرح تحقیقاتی بزرگ تولید اعضای پیوندی انسان در بدن حیوانات تراریخته خبر داده است که می‌تواند نویدبخش دستاورد جدیدی در درمان بیمارانی باشد که به دلیل از کار افتادن زودرس یا نارسایی ارگان‌ها و اعضای حیاتی مانند کبد، قلب، کلیه و لوزالمعده با مشکلات بسیار زیادی دست​و​پنجه نرم می‌کنند.

اگرچه کشور ما از کشورهای پیشرو در زمینه پیوند اعضا نیست اما در حال حاضر تنها راه دستیابی به اعضای پیوندی استفاده از اعضای بدن فردی است که دچار مرگ مغزی شده باشد. ولی این تازه آغاز ماجراست.

حتی پس از انجام عمل پیوند نیز، خطر پس‌زدن بافت پیوندی در کمین بیمار است. اما با عملی شدن این طرح می‌توان با استفاده از سلول‌های بنیادی بیمار نیازمند، عضو مورد نظر را در بدن حیوان تولید کرد و سپس عضو ساخته شده را که منشا انسانی دارد، به بیمار پیوند زد.

با دکتر محمدحسین نصراصفهانی، رئیس پژوهشکده زیست فناوری پژوهشگاه رویان و مجری طرح تولید اعضای پیوندی انسان در بدن حیوانات گفت‌وگویی انجام داده‌ایم که در ادامه می‌خوانید.

شاید یکی از طرح‌های جنجالی که توجه اصحاب رسانه و علاقه‌مندان به فناوری‌های علمی و پژوهشی را به پژوهشگاه رویان جلب کرد و به قول معروف اسم رویان را بر سر زبان‌ها انداخت، حیوانات تراریخته بود. اساسا حیوانات تراریخته چه ویژگی‌هایی دارند و برتری آنها در مقایسه با حیوانات معمولی چیست؟

بطور کلی حیوان تراریخته حیوانی است که یک ژن اضافی دارد. همه حیوانات مانند انسان‌ها صاحب یک هسته سلولی هستند. در هسته سلولی ژنوم یا توالی DNA وجود دارد که شاخص آن شخص، حیوان یا یک گونه بخصوص است. تراریخته یعنی این‌که ویژگی‌های ژنتیکی موجود زنده را تغییر داده یا به عبارت دیگر در این فرآیند ژنی را به مجموع ژن‌های موجود در هسته سلولی اضافه کرده‌ایم که در زبان انگلیسی از آن تحت عنوان Transgene نام برده می‌شود. بنابراین حیوان تراریخته یا ترانس‌ژن دارای یک ژن اضافه بر معمول در ژنوم است.

براساس روش‌های مهندسی ژنتیک می‌توان این فرآیند را به گونه‌ای مهندسی کرد که این ژن دربردارنده دستور ساخت پروتئین مورد نظر ما باشد. فرض کنید می‌خواهیم دارویی با خواص پروتئینی مانند انسولین تولید کنیم. روزانه میلیون‌ها نفر در سطح دنیا ملزم به تزریق انسولین هستند. ما پروتئینی مانند انسولین یا هر پروتئین دیگری که مورد نظرمان باشد، انتخاب می‌کنیم. می‌دانیم در شیر حیوانات پروتئین تولید می‌شود.

در حقیقت در شیر حیوانات پروتئین‌های زیادی وجود دارد. بر این اساس حیوان را به گونه‌ای مهندسی می‌کنیم یا به روشی در آن دستکاری ژنتیکی می‌کنیم که دارو یا پروتئین مورد نظر فقط در شیر حیوان تولید شود. بنابراین همزمان با تولید شیر این پروتئین هم تولید می‌شود. در بالادست هر ژن، پروموتر یا ساختاری وجود دارد که به تولید پروتئین منجر می‌شود و در تولید پروتئین نقش دارد.

برای مثال اگر پروتئین کازئین را در نظر بگیریم سر راه آن ساختاری به نام پروموتر وجود دارد که ژن را وادار می‌کند از روی DNA، RNA و از روی RNA پروتئین مورد نظر را بسازد. با توجه به این‌که پروتئین در شیر حیوان تولید می‌شود ما پروموتر شیری را انتخاب می‌کنیم و به جای آن ژن مورد نظرمان را قرار می‌دهیم. برای مثال ما ژن Tpa یا ژن تولیدکننده توالی پروتئینی Tpa را سر راه پروموتر به ژن کازئین گذاشته‌ایم. بنابراین وقتی حیوان متولد می‌شود در شیر حیوان به جای کازئین یا همراه کازئین پروتئین مورد نظر ما هم ساخته می‌شود. با این روش می‌توانیم حیواناتی را تولید کنیم که در فرآورده شیری دارای پروتئین مورد نظر باشند.

نسل اول حیوانات تراریخته زایمان کرده‌اند. نسل دوم این حیوانات هم زایمان کرده‌اند و در حال حاضر به نسل سوم رسیده‌ایم. اینها هم باید یک سال از عمرشان بگذرد تا به سن باروری برسند و به این ترتیب نسل‌های بعدی حیوانات تراریخته متولد شوند. در شیر همه حیوانات از نسل اول تا نسل سوم داروی پروتئینی مورد نظر وجود دارد.

برای این‌که این طرح به صرفه اقتصادی برسد باید روزانه حداقل 500 تا 1000 کیلو از شیر این بزهای تراریخته را در اختیار داشته باشیم تا بتوانیم به میزان کافی دارو تخلیص کنیم. تکثیر این موجودات و ازدیاد نسل آنها، ما را به مقدار شیر لازم برای تخلیص دارو نزدیک می‌کند. اما همچنان لازم است در زمینه چگونگی استخراج این پروتئین‌های نوترکیب از شیر حیوانات تحقیقاتی را انجام دهیم تا به این توانایی دست یابیم.

در حقیقت ما به دنبال هدفی هستیم که دست یافتن به آن کار ساده‌ای نیست. اما ما از همان ابتدا که یک روز به فکر حیوانات شبیه‌سازی شده یا حیوانات تراریخته افتادیم مسیری طولانی و پرفراز و نشیب را پشت سر گذاشتیم تا این‌که عنوان حیوانات شبیه‌سازی شده به سمبل توانمندی کشورمان مطرح شد. پس از آن به فکر حیوانات تراریخته افتادیم و در مراحل بعدی تحقیقات دریافتیم پروتئین‌های نوترکیب در شیر حیوانات یافت می‌شود. استخراج دارو از شیر مرحله بعدی برای رسیدن به هدف نهایی است.

در دوره‌ای که به توانمندی تولید حیوانات تراریخته دست یافتیم، در پژوهشکده زیست فناوری پژوهشگاه رویان در دو گروه مجزای سلول‌های بنیادی و تراریخته تحقیقاتی را درباره قابلیت‌های این طرح انجام دادیم. نتایج به دست آمده نشان داد می‌توانیم از طریق دستکاری ژنتیکی جنینی تولید کنیم که فاقد یک عضو باشد؛ یعنی این حیوانات یک عضو نداشته باشند مانند انسان‌هایی که از بدو تولد یک کلیه ندارند.

در این طرح که در حال انجام مقدمات اولیه آن هستیم از طریق دستکاری ژنتیکی، جنین حیوان مورد نظر تولید می‌شود که پس از انتقال به رحم، مراحل رشد جنینی را سپری می‌کند با این تفاوت که این جنین فاقد توانایی تولید یک عضو مشخص است.

ویژگی این جنین‌ها در مقایسه با جنین معمولی این است که اگر با سلول‌های بنیادی انسانی که از فرد بیمار گرفته شده در آزمایشگاه مکمل‌سازی شود به جای عضو حیوانی مورد نظر نمونه انسانی آن عضو در بدنش تولید می‌شود که در آینده می‌توان از آن در پیوند عضو به انسان استفاده کرد، در صورتی که سایر اعضای بدن این حیوان، منشا حیوانی دارد.

این کار در حیوانات برای اولین بار در ژاپن انجام شد. محققان ژاپنی موفق شدند حیوانی تولید کنند که یک عضو آن از سلول‌های بنیادی حیوان دیگر ساخته شده بود و قابلیت پیوند به حیوانی که از سلول‌های بنیادی آن برای تولید آن عضو استفاده شده بود، هم داشت. بنابراین انجام چنین کاری از نظر علمی ثابت شده است و ما هم در تلاش هستیم در قالب طرحی مشابه به این توانمندی دست پیدا کنیم. در حقیقت در این روش سلول‌ها با هم آمیخته شده و عضو جدیدی را می‌سازند و اصلا تبادل ژنی انجام نمی‌شود که بخواهد در عملکرد این عضو اختلال ایجاد کند.

براساس اطلاعاتی که دارم و تحقیقاتی که در این زمینه انجام داده‌ام بجز ژاپن در هیچ کشور دیگری تحقیقاتی مشابه در این زمینه انجام نشده است. البته امکان ادغام یا به عبارتی ترکیب سلول‌های جنینی در مراحل اولیه، در بسیاری از کشورها مورد توجه قرار گرفته و بررسی‌هایی در این باره انجام شده است اما نه با این هدف که بخواهند عضوی را به طور کامل به این روش بسازند.

ما از آغاز از یک طرح تحقیقاتی صحبت کردیم و گفتیم قرار است چنین طرحی را اجرایی کنیم تا به این توانمندی دست یابیم. در حقیقت می‌خواهیم حیوان یا جنینی را به روش مهندسی ژنتیک تولید کنیم که با سلول‌های بنیادی انسانی مکمل‌سازی شود و عضو مورد نظرمان را بسازد. در این روش ژن‌های انسان و حیوان با هم ادغام نمی‌شود؛ اما با توجه به این‌که آن حیوان نمی‌تواند یک سلول را تولید کند از سلول‌های مکمل که از سلول‌های بنیادی انسانی هستند برای این کار استفاده می‌کنیم.

قطعا رسیدن به هدف مستلزم در اختیار داشتن امکانات، ابزارها و مواد مختلف است. اما اگر امروز ما این تفکر را شکل داده‌ایم که این طرح را به مرحله اجرایی برسانیم این یک توانمندی محسوب می‌شود که خوشبختانه ما این توانمندی را داریم. زمانی که کلونینگ یا شبیه‌سازی برای نخستین بار در رویان مطرح شد بیشتر شبیه به یک رویا بود، اما امروزه نه تنها به دانش شبیه‌سازی دست یافته‌ایم بلکه موفق شده‌ایم حیوانات تراریخته را هم به روش مهندسی ژنتیک تولید کنیم. پژوهشگاه رویان این توانمندی را دارد که اگر زمینه‌های مالی و اعتباری فراهم باشد و پشتیبانی شود می‌تواند کارهای بزرگی را به همت محققان این مرکز انجام دهد.

ما چنین ادعایی نداریم که به این روش بتوانیم تمام اعضای بدن را تولید کنیم. شاید یک یا دو عضو مهم بدن به این روش قابل تولید باشد که به نظر می‌رسد یکی از آنها پانکراس یا لوزالمعده باشد.

سلول‌های اصلی عضوی که می‌سازیم از خود شخص بیمار گرفته می‌شود. بنابراین دقیقا شبیه سلول‌های بدن بیمار است و به این ترتیب احتمال رد ژنتیکی بافت پیوندی به مراتب کمتر خواهد بود. اما انجام این روش با نگرانی‌های دیگری همراه است.

برای مثال اگر بتوانیم به این روش یک لوزالمعده کامل بسازیم قطعا باید عروق آن را جایگزین کنیم که انجام این کار با مشکلات زیادی همراه است. به هر حال روال انجام کارهای پژوهشی در سطح دنیا به همین صورت است یعنی ابتدا ایده‌ای مطرح می‌شود و بعد تلاش می‌کنند مشکلات مرتبط با آن هم مرتفع شود. به همین علت ما از این طرح به عنوان یک طرح تحقیقاتی نام برده‌ایم. این طرح یک طرح درمانی نیست اما پیش‌بینی می‌شود بتواند ما را قدمی به درمان نزدیک‌تر کند.

درحقیقت موارد درمانی موفقیت‌آمیزی را شاهد بوده‌ایم، اما نکته‌ای که باید مورد توجه قرار گیرد، این است که وقتی از سلول‌درمانی صحبت می‌شود، موضوع با پیوند یک عضو متفاوت است. در سطح دنیا هم در حال حاضر سلول‌درمانی در آغاز راه و مراحل ابتدایی است. محققان در سطح دنیا در تلاش هستند روزی در عضودرمانی و پیوند عضو هم به موفقیت دست یابند. در پژوهشگاه رویان تزریق سلول‌های بنیادی به قلب در تعداد زیادی از افراد مبتلا به سکته قلبی انجام شده است.

نتایج به دست آمده نشان داده است این سلول‌ها توانایی تپش قلب و پمپاژ خون به سایر قسمت‌های بدن را دارد و مرگ و میر افراد مبتلا به بیماری‌های قلبی و عروقی را کاهش می‌دهد. این پروژه در فاز بالینی با همکاری دانشگاه‌های علوم پزشکی انجام شده است. سلول‌درمانی در درمان بیماری‌های پوستی در بسیاری از بیماران مانند دیابتی​ها که به علت قطع انگشتان پا دچار عفونت پوستی شده‌اند نیز با همکاری مراکز درمانی کشور و دانشگاه‌ها انجام شده که موفقیت‌آمیز بوده است.

در پژوهشگاه رویان، سه پژوهشکده زیست فناوری، سلول‌های بنیادی و علوم تولیدمثل داریم که هر کدام از آنها رسالت خاصی داشته و در عین حال با هم همکاری دارند. این پژوهشکده‌ها در همکاری با هم برای رسیدن به هدف تلاش می‌کنند به امید این که سطح علمی و پزشکی و سلامت کشور ارتقا پیدا کند. در آینده می‌توان از سلول‌های بنیادی به تولید عضو رسید، اما در حال حاضر این شرایط مهیا نشده است. در سطح دنیا محققان گام به گام حرکت می‌کنند تا در زمینه سلول‌های بنیادی یا سلول‌درمانی تحقیقاتی را انجام داده و به موفقیت دست یابند.

سلول‌درمانی روشی برای اضافه کردن سلول است، اما ساختن عضو به مراتب بسیار پیچیده‌تر است. در حال حاضر ما از این دو فناوری برای انجام تحقیق درباره تولید اعضا استفاده می‌کنیم. در قلب بیش از 20 تا 30 نوع سلول مختلف ساخته می‌شود.

اگر بخواهیم این سلول‌ها را در آزمایشگاه کنار هم قرار دهیم، کار پیچیده‌ای است. لذا به دنبال روش‌های مختلفی هستیم تا بتوانیم این محدودیت‌ها را از میان برداریم، مثلا نمی‌توان سلول‌های قلبی را در آزمایشگاه در قالب یک عضو کنار هم قرار داد، البته قطعا برای حل این مشکلات و محدودیت‌ها هم راهکارهایی وجود دارد. مثلا با استفاده از سلول‌های بنیادی در حیوانات قلب هم ساخته‌اند، اما بدون شک راهی طولانی در پیش داریم.

شاید یکی از مهم‌ترین دلایلی که موجب می‌شود پژوهشگاه‌ها علاقه‌ای نداشته باشند در حاشیه اخبار و رسانه‌ها قرار گیرند، همین باشد. درحقیقت هدف پژوهشگاه انجام طرح‌های پژوهشی است که ممکن است در اجرای آنها موانعی وجود داشته باشد که انجام آنها را به تعویق اندازد. این در حالی است که ممکن است به نظر برسد این طرح‌ها نیمه‌کاره رها می‌شود.

در پژوهشگاه رویان ما درباره طرح‌هایی صحبت می‌کنیم که از نظر علمی قابل انجام یا به عبارتی شدنی است. بنابراین هیچ محدودیتی برای اجرایی شدن آن وجود ندارد. پروژه‌ها و طرح‌هایی که تا به حال در این پژوهشگاه صحبت شده نیز پروژه‌هایی است که با موفقیت نسبی انجام شده است.

قطعا تحقیقات نیاز به همکاری و ارتباط مشترک بین کشورها دارد. برای انجام تحقیقات به یک مجموعه امکاناتی نیاز داریم که باید از خارج وارد شود و تحریم‌ها تا حدی این روند را تحت تاثیر خود قرار می‌دهد که باید برای این محدودیت راهکارهایی را پیدا کنیم.

اگر مواد و امکانات لازم در دسترس باشد، اجرایی شدن این طرح سه تا پنج سال به طول می‌انجامد.

البته این پژوهشگاه تا حدی از حمایت‌های مالی دولتی استفاده می‌کند، اما قطعا موفقیت ما مستلزم حمایت و پشتیبانی بیشتر است.

ما از تحقیقات مشابه انجام شده در این زمینه الگو می‌گیریم، اما برای رسیدن به مرزهای دانش، راهی طولانی در پیش داریم، البته این‌که به جایی برسیم که روزی جایزه نوبل بگیریم، قدری دور از انتظار است. این شرایط در همه کشورها مشابه است. هیچ محققی به آسانی برنده نوبل نمی‌شود.

در پژوهشگاه رویان کارهای بزرگی انجام شده که به نوعی نوآوری داشته است، اما این طرح‌ها در سطحی نبوده که در رسانه‌ها خبرساز شود. محققان این مرکز مقالاتی ارائه کرده‌اند که در سطح بین‌المللی به چاپ رسیده است. چاپ شدن مقالات علمی در این سطح راه را برای خبرساز شدن هموار می‌سازد.

من به نوبه خود امیدوارم به عنوان یک عضو پژوهشکده رسالتی را که در راستای ارتقا و افزایش سطح علمی کشور به‌عهده داشته‌ایم، به هدف برسانیم. ما باید بپذیریم که خواستن توانستن است. ما توانمندی‌های زیادی در اختیار داریم و باید دست به دست هم دهیم تا به موفقیت برسیم.

رویان به روایت تاریخ

تحقیق و پژوهش در زمینه حیوانات شبیه‌سازی شده از سال 1380 در پژوهشگاه رویان مورد توجه قرار گرفت که بخشی از آن به تحقیق در زمینه همانندسازی یا شبیه‌سازی و بخش دیگر به تحقیق درباره سلول‌های بنیادی اختصاص داشت.

به همت پژوهشگران پژوهشکده بیوتکنولوژی، رویانا نخستین گوسفند شبیه‌سازی شده در سطح خاورمیانه سال 1385 متولد شد.

به این ترتیب با دستیابی به این موفقیت، نام کشور ما به عنوان معدود کشورهایی که در زمینه دانش زیست فناوری به موفقیت‌هایی دست یافته بودند، به ثبت رسید. این موفقیت، انگیزه لازم را برای تولید حیوانات تراریخته در اختیار محققان قرار داد.

پس از گذشت 5/2 سال، حنا، نخستین بزغاله شبیه سازی شده ایرانی هم متولد شد. چهار ماه بعد یعنی تیر 1388، اولین گوساله‌های شبیه‌سازی شده به نام‌های تامینا و بنیانا هم متولد شدند که چند روز پس از تولد به علت ابتلا به یک بیماری عفونی تلف شدند، اما تلاش محققان رویان تنها به شبیه‌سازی حیوانات مزرعه‌ای خلاصه نمی‌شود.

پس از آن تحقیق درباره حیوانات تراریخته در دستور کار این مرکز تحقیقاتی قرار گرفت.

حیوانات تراریخته در سطح دنیا مورد توجه بسیاری از دانشمندان قرار گرفته و هر روز خبرهای جدیدی در زمینه ایجاد حیوانات عجیب و غریب که ویژگی‌های منحصر به فردی دارند، به گوش می‌رسد.

پژوهشگاه رویان در زمینه حیوانات تراریخته تحقیقاتی را انجام داده و موفق به تولید دو دارو در شیر حیوانات تراریخته شد. یکی از آنها داروی TPA است که در رفع لخته‌های خون و جلوگیری از عوارض سکته قلبی و مغزی موثر است. داروی دیگر داروی فاکتور 9 انعقادی برای درمان بیماران هموفیلی است که این دستاورد بزرگ را می‌توان نقطه عطفی در صنعت داروسازی کشور به شمار آورد. گرچه محققان می‌توانند با استفاده از این روش هر نوع پروتئین دارویی مورد نظر صنعت دارویی را در شیر حیوانات تراریخته تولید کنند، اما هنوز استخراج این پروتئین از شیر حیوانات تراریخته عملی نشده است.

در حال حاضر در پژوهشگاه رویان، حیوانات تراریخته​ای وجود دارد که در شیر آنها دارو تولید می‌شود، اما در مرحله بعدی باید بتوان به توانمندی تخلیص داروها دست یافت. در سطح دنیا نیز اقدامات مشابهی انجام شده است و در حال حاضر فقط یک دارو در سبد دارویی دنیا وجود دارد که از پروتئین‌های نوترکیب در شیر حیوانات تراریخته تولید شده است.

عملکرد این دارو شبیه داروهای ضدانعقادی است، البته در دیگر کشورها نیز داروهای دیگری به این روش تولید شده که هنوز مراحل آزمایشی را سپری می‌کند.